Рецидивирующая неудача имплантации: роль эндометрия

Контент

Успешность репродуктивных методов лечения зависит от множества различных факторов. Наиболее важными и обсуждаемыми в литературе являются возраст матери, причины бесплодия, реакция яичников на стимуляцию, влияние мужского фактора и качества спермы, качество эмбриона и различные патологии матки. Некоторые пары неоднократно терпят неудачу после переноса эмбрионов хорошего качества без какой-либо очевидной причины, и это становится серьезной постоянной проблемой после процедур ЭКО / ИКСИ. Можно предположить, что в этих парах недостаточность эндометрия может быть возможной причиной неудачной имплантации. В этой обзорной статье обобщена текущая литература, описывающая последовательные эндомерные процедуры, связанные с успешной имплантацией эмбриона.Считается, что усилия по согласованию критериев для определения рецидивирующей неудачи имплантации (RIF) и попытки классификации различных типов RIF позволят разработать рекомендации по лечебным процедурам, которые приведут к увеличению возможностей пациентов зачать ребенка.

Вступление

Успешная имплантация эмбриона - это процесс, который требует как синхронного развития, так и взаимодействия между вылупившейся бластоцистой и эндометрием. С клинической точки зрения имплантация считается успешной, если гестационный мешок диагностируется с помощью УЗИ. Согласно Coughlan et al., Термин «неудачная имплантация» относится к двум различным типам случаев: тем, у которых никогда не было доказательств имплантации (не обнаруживалась выработка ХГЧ), и тем, у кого есть доказательства имплантации (обнаруживаемая выработка ХГЧ), но он не пошел дальше образования гестационного мешка, видимого на УЗИ (1).Весьма сомнительно, что такое событие следует называть патологическим событием, поскольку сообщалось, что спонтанная беременность достигается только примерно у 25-40% здоровых фертильных женщин в течение первого цикла предполагаемой беременности (2, 3). Ввиду важности этой проблемы и ее правильного определения, целый раздел обзора был посвящен этой теме, отражая точки зрения, опубликованные на данный момент в литературе.

Причины неудачной имплантации разнообразны, в частности, из-за различных материнских факторов, таких как аномалии матки, гормональные или метаболические нарушения, инфекции, иммунологические факторы, тромбофилии, а также другие, менее распространенные. Также необходимо отметить влияние тяжелого мужского фактора и его влияние на генетическое и морфологическое состояние эмбриона. Некоторые недавние исследования изучали роль многих других факторов в этом сложном процессе имплантации, таких как вклад кумулюсных клеток (4). В этом исследовании была предпринята попытка классифицировать эти разнообразные причины повторной неудачи имплантации, представленные следующими типами RIF, с убеждением, что это позволяет правильно лечить пары, которые неоднократно терпели неудачу после переноса эмбриона.

Основное внимание в исследовании уделялось роли эндометрия и движению эмбриона при имплантации в полость матки. Целью данной обзорной статьи было подчеркнуть важность изменений эндометрия, взаимодействия эмбриона и эндометрия и их влияния как критических точек на неудачу процесса имплантации.

Отсутствие консенсуса по определению РИФ

После широкого применения технологий вспомогательной репродукции (ВРТ) и, в частности, ЭКО / ИКСИ, было выявлено новое патофизиологическое состояние, которое характеризовалось многочисленными неудачами в достижении беременности после переноса эмбриона (ЭТ) и было обозначено как рецидивирующая неудача имплантации (РИФ). Не существует общепринятого определения, несмотря на множество публикаций по этой теме (2, 5–8). Собранные данные из статей, сообщающих о частоте имплантации в разных клиниках АРТ, убедительно свидетельствуют о том, что максимальная частота имплантации составляет от 40% до 60% (7). Что касается этих данных, очевидно, что не каждый эмбрион хорошего качества может успешно имплантироваться в каждом цикле.Довольно сложно дать точное научное определение РИФ не только потому, что разные центры ЭКО используют разные критерии для определения пациентов с РИФ, но и потому, что пациентов с РИФ следует отличать от пациентов с другими известными патологиями бесплодия.

При определении RIF исследователи принимают во внимание два критерия: во-первых, количество перенесенных эмбрионов и, во-вторых, количество выполненных процедур ET. Раннее определение RIF двадцать лет назад Coulam заключалось в том, что пациенты с более чем 12 эмбрионами, перенесенными в ходе нескольких процедур без достижения беременности, должны классифицироваться как пациенты с RIF (9). Это определение было основано на анализе большой программы ЭКО. Результаты, полученные в 65 клиниках ЭКО в Великобритании, показывают, что большинство центров включают пациентов с 5-6 неудачными циклами из группы RIF, а также включают перенос замороженных эмбрионов (FET). Общее количество перенесенных эмбрионов составляло от ≥10 до ≤15, но, принимая во внимание более низкую частоту наступления беременности после FET, было рекомендовано включать только свежие ET в определение RIF. Таким образом,большинство центров определили бы RIF как невозможность наступления беременности после 3 свежих ЭТ-процедур, а в случае британской практики - 3 эмбриона высокого качества (10). Тем не менее, другое определение RIF было предложено Консорциумом PGD, специализированной группой ESHRE. Согласно им, РИФ - это невозможность наступления беременности после ≥3 неудачных переносов высококачественных эмбрионов или переноса ≥10 эмбрионов всего за несколько переносов. Наличие или отсутствие беременности диагностируется при ультразвуковом исследовании после 5-й недели (11). Сегодня, когда существует тенденция к переносу только одного или двух эмбрионов, определение RIF неясно. При введении культуры бластоцист и переносе бластоцист этот параметр включается в определение RIF и требует переноса ≥8, 8-клеточных эмбрионов или ≥5 бластоцист без беременности (7).В настоящее время селективные переносы одиночных эмбрионов выполняются во многих странах, и некоторые авторы склонны определять RIF как неспособность достичь беременности после 3 переносов эмбрионов с эмбрионами хорошего качества (6). Последнее предложенное определение RIF от Coughlan et al. включает не только количество эмбрионов и ЭТ-процедур, но и возраст самок (2).

В следующей таблице и изображениях резюмируются эти данные (таблица 1 и рисунки 1A, B, B и C C).

Изображения эмбрионов высокого качества, A: эмбрион с 3-8 клетками; B: день 5 - бластоциста; C: бластоциста 5-го дня вылупления

Таблица 1

Критерии определения РИФ

Автор Количество ЕТ * Количество эмбрионов **
Кулам, 1995 г.несколько12
Тан и др., 2005 г.2-6≥10
Консорциум PGD≥3≥10
Маргалиот и др., 2006 г.33
Райнхарт, 2007 г.несколько≥8

8-клеточных эмбрионов

≥5 бластоцист
Coughlan et al., 2014 женщина в возрасте до 40 лет≥34

Перенос эмбрионов хорошего качества должен быть необходимой предпосылкой для диагностики РИФ у бесплодных пациентов, получающих АРТ. Согласно рекомендациям Стамбульского консенсуса, оценка эмбриона хорошего качества должна включать морфокинетическую оценку, а также статус плоидности (12). РИФ следует отличать от рецидивирующей неудачи ЭКО, которая кажется его подгруппой. Чаще всего РИФ ассоциируется с бесплодием необъяснимого характера, но на самом деле он также может наблюдаться у пациентов с хорошо известными причинами бесплодия (трубный фактор, мужской фактор и т . Д.). Ряд отличных обзоров, в которых обсуждается идея о том, что RIF связан с различными факторами, такими как эндометриоз, невыявленные генетические дефекты, различные патологии матки и т . Д. опубликованы недавно (5, 6, 13, 14).

Типы РИФ

В некоторых случаях RIF можно определить как уникальное состояние из-за неустановленных аномалий или повреждения эндометрия, которое не позволяет даже начать начальные этапы имплантации эмбриона (аппозиция, прикрепление). Если это так, эндометрий и его способность обеспечивать, в ограниченных по времени условиях, среду, подходящую для имплантации эмбриона, следует рассматривать как решающий фактор, и такая идея была предложена Salker et al. (2010) и Teklenburg et al. (2010) (15, 16). Тем не менее, другой альтернативой могло бы быть существование комбинированного дефицита как эмбриона, так и эндометрия, который мог бы неэффективным или несинхронизированным образом преобразовать перекрестные помехи между матерью и эмбрионом.Это создало бы полную блокаду или нарушение сложного каскада молекулярных сигналов, необходимых как в эмбрионе, так и в эндометрии для успешной имплантации и беременности. Иммунологические отношения между матерью и концептусом все еще остаются загадкой, хотя недавние достижения в области молекулярной биологии облегчили множество параметров, которые участвуют в перекрестном взаимодействии плода и матери во время имплантации (17).

Если попытаться обобщить приведенные выше факты и причины неудач имплантации, полезной представляется следующая классификация RIF, которая позволяет применять правильные терапевтические подходы для этих пациентов (рис. 2).

Различные виды РИФ

I. Многофакторный РИФ (множество причин РИФ):

Анатомические факторы матери, включая врожденные аномалии матки, полипы эндометрия, миому матки, спайки, гидросальпинг, эндометриоз и т . Д.

Мужские факторы, при диагностировании тяжелой олигоастенозоо-спермии или повышенной фрагментации ДНК сперматозоидов.

Генетические аномалии, при которых у эмбрионов с хорошей морфологией есть анеуплоидия.

Гормональные или метаболические нарушения (неконтролируемый диабет, заболевание щитовидной железы, колебания уровня пролактина и т . Д.)

Тромбофилии или антифосфолипидный синдром

Психологические факторы, образ жизни

II. Эндометриальный RIF (нарушенный эндометрий):безуспешные попытки переноса эмбрионов высокого качества из-за тонкого (≤6 мм ) эндометрия с вариациями васкуляризации или без них.

III. Идиопатический РИФ (нарушение взаимодействия между эндометрием и эмбрионом):необъяснимая неспособность достичь беременности после ЭТ эмбрионов хорошего качества, без каких-либо анатомических и гистологических изменений полости матки и эндометрия, без каких-либо других нарушений у пациента, пациента-партнера и эмбрионов.

Эндометрий и методы диагностики

Эндометрий человека представляет собой сложную многоклеточную ткань, которая регулируется стероидными гормонами (эстрогенами, прогестероном, андрогенами и глюкокортикоидами) и имеет разные характеристики в различных фазах менструального цикла. Эти изменения включают реструктуризацию клеточной архитектуры, экспрессию специфических молекул клеточной поверхности, а также секрецию биологически активных факторов, таких как цитокины, хемокины и факторы роста. Процесс регенерации эндометрия в настоящее время рассматривается как процесс пролиферации клеток и, как следствие, дифференцировки мультипотентных стволовых клеток эндометрия. Ряд исследовательских групп сообщил о наличии и характеристике мультипотентных стромальных стволовых клеток (18–21), эпителиальных клеток-предшественников (22) и эндотелиальных клеток-предшественников (23) в эндометрии и децидуальной оболочке человека.Эти клетки находятся как в базальном, так и в функциональном слоях эндометрия (24) и могут быть идентифицированы и изолированы даже из менструальной крови (25). Недавно было продемонстрировано, что стволовые клетки / клетки-предшественники эндометрия могут вызывать пролиферацию (26), и этот отчет подтверждает гипотезу о роли стволовых клеток в регенерации эндометрия.

Бесспорное биологическое предназначение эндометрия - обеспечение успешного развития беременности. Имплантация эмбриона возможна только в течение короткого периода времени, когда враждебная слизистая оболочка матки превращается в гостеприимную поверхность, чтобы принять эмбрион. Вновь приобретенная способность эндометрия приветствовать эмбрион называется «восприимчивостью эндометрия» и рассматривается как динамический процесс генотипических и фенотипических изменений клеток эндометрия. В результате они способны участвовать в двустороннем перекрестном диалоге с эмбрионом, который может или не может привести к успешному сопоставлению, прикреплению, проникновению и имплантации и, возможно, развитию и росту жизнеспособного концептуса. Короткий период менструального цикла, когда восприимчивость эндометрия оптимальна и возможна имплантация эмбриона,называется «окном имплантации» (WOI). Исследования с донорскими эмбрионами на людях показали, что этот рецептивный период начинается на 6-й день после овуляции и продолжается 4-5 дней, то есть 20-24-й день цикла (27). Молекулярные механизмы, лежащие в основе этого сложного и изощренного процесса, были изучены с использованием моделей на животных, а исследования на мышах с нокаутом (KO) положительно идентифицировали гены восприимчивости (фактор ингибирования лейкемии-LIF, белок Homeobox X3), ответы на эмбрион (циклооксигеназа 2-COX). 2) и децидуализации (рецептор интерлейкина 11-IL-11R) (28). Дополнительная информация получена изМолекулярные механизмы, лежащие в основе этого сложного и изощренного процесса, были изучены с использованием моделей на животных, а исследования на мышах с нокаутом (KO) положительно идентифицировали гены восприимчивости (фактор ингибирования лейкемии-LIF, белок Homeobox X3), ответы на эмбрион (циклооксигеназа 2-COX). 2) и децидуализации (рецептор интерлейкина 11-IL-11R) (28). Дополнительная информация получена изМолекулярные механизмы, лежащие в основе этого сложного и изощренного процесса, были изучены с использованием моделей на животных, а исследования на мышах с нокаутом (KO) положительно идентифицировали гены восприимчивости (фактор ингибирования лейкемии-LIF, белок Homeobox X3), ответы на эмбрион (циклооксигеназа 2-COX). 2) и децидуализации (рецептор интерлейкина 11-IL-11R) (28). Дополнительная информация получена изисследования in vitro с клетками эндометрия и культурами эксплантатов человека, трофобластами человека и культурами эксплантатов плаценты.

Были проведены обширные исследования в поисках маркеров, которые можно было бы использовать в клинической практике для определения точного времени WOI, что было бы очень важно для определения правильного времени для переноса эмбриона. Члены семейства молекул клеточной адгезии (интегрины и др .) Экспрессируются на поверхности эпителиальных клеток во время WOI у людей. В настоящее время проводятся обширные исследования ограниченной по времени экспрессии ряда молекул, таких как муцин (MUC-1), трофинин, L-селектин, члены семейства Wingless (Wnt) и т. Д.. в отношении возможности использования их в качестве биомаркеров рецептивности эндометрия (29). В дополнение к изучению ценности анализа секреции эндометрия, Н. Маклон использовал модель совместного культивирования человека, состоящую из децидуализованных стромальных клеток эндометрия и отдельных заштрихованных бластоцист, чтобы определить растворимые факторы, участвующие в имплантации, и сопоставить их с развитием эмбриона (30). ). Цитокины и хемокины, продуцируемые и секретируемые клетками эндометрия, обсуждались в обширном обзоре. Отмечается, что многочисленные цитокины, такие как IL-11, LIF, IL-15, IL-1 и члены суперсемейства трансформирующего фактора роста (TGF), являются важными факторами в установлении оптимальных взаимодействий между эмбрионом и эндометрием ( 31).

Процесс имплантации в виде схемы представлен на рисунке 3, где диаграмма показывает доимплантационную стадию эмбриона и некоторые важные факторы, которые считаются необходимыми для восприимчивости матки: ЦОГ-2 (циклооксигеназа-2), EGF (эпидермальный фактор роста) и LIF (фактор ингибирования лейкемии) (рис. 3).

Принципиальная схема процесса имплантации

Недавно с помощью сложных современных методов анализа было показано, что эпителиальные клетки просвета экспрессируют ряд молекул, которые были протестированы в поисках маркера рецептивности эндометрия. Значительные усилия сосредоточены на применении протеомных и липидомных методов для поиска неинвазивных биомаркеров рецептивности эндометрия в жидкости эндометрия (32–35). В недавнем исследовании сообщалось, что протеомный анализ биоптатов эндометрия, собранных между LH + 5 и LH + 10, выявил отчетливый протеомный «отпечаток пальца», который, по-видимому, позволял различать фертильных пациентов и пациентов с RIF. Аполипопротеин AI (Apo AI) был идентифицирован как антиимплантационный белок, который секретируется дифференцирующимся эндометрием и, по-видимому, имеет более высокую экспрессию в эктопическом секреторном эндометрии у пациентов с эндометриозом.Таким образом, нарушение регуляции секреции Apo AI может быть важным фактором патогенеза эндометриоза и решающим моментом для RIF (36). Данные, собранные с помощью этих методов, приведут к новому пониманию восприимчивости эндометрия и ее связи с лечением бесплодия. Также было исследовано использование «омиков» в качестве молекулярных инструментов для определения влияния протоколов стимуляции на экспрессию генов эндометрия и клинические исходы (37). Появляется все больше доказательств того, что на функцию эндометрия в стимулированном цикле отрицательно влияют супрафизиологические уровни эстрогена и преждевременная секреция прогестерона, что приводит к нарушению регуляции рецептивности эндометрия и последующей неудаче имплантации (38-40).

Методы генетического массива применяются для анализа глобального профиля генов в клетках эндометрия, собранных на 21-й день менструального цикла у пациенток с РИФ, по сравнению с фертильными пациентами. У пациентов с РИФ обнаружена измененная экспрессия генов. Было обнаружено, что более 90% из них подвергаются понижающей регуляции, и они преимущественно участвуют в регуляции трех основных путей - клеточного цикла, межклеточного контакта и пути Wnt. С другой стороны, по крайней мере, два гена, Slug и DKK1, были активированы. Известно, что ген DKK1 является мощным ингибитором пути Wnt и проапоптотическим агентом. Передача сигналов Wnt регулирует активность Slug и связывает эпителиально-мезенхимальный переход. Очевидно, что существует общее нарушение регуляции экспрессии генов в эндометрии у пациентов с RIF, однако,Клиническая значимость всех изменений экспрессии генов еще не очевидна (41). Та же исследовательская группа продолжила свои поиски, изучая изменения профилей микроРНК в эндометрии пациентов с RIF. Известно, что микроРНК являются посттранскрипционными регуляторами экспрессии генов, которые участвуют в ряде физиологических и патологических событий. Недавно было сообщено, что по крайней мере 13 miRNA экспрессируются довольно специфично в образцах эндометрия, поскольку было обнаружено, что экспрессия 10 из них активируется, а 3 miRNA подавляются. Поскольку экспрессированные miRNA, по-видимому, специфически регулируют более 3800 генов, последующие эксперименты по оценке уровней miRNA показали, что члены молекул клеточной адгезии, пути передачи сигналов Wnt и клеточных циклов были ниже у пациентов с RIF (42).Очевидно, что методы микроматрицы очень чувствительны и информативны, но полученные данные трудно интерпретировать как клинически значимые параметры и критерии.

Методы транскриптомики эндометрия человека применялись для изучения экспрессии множества генов на разных фазах естественного цикла у фертильных женщин или у пациентов с рифом ринита. Образцы были собраны путем биопсии эндометрия на разных фазах естественных циклов, и на основе полученных результатов и применения подхода биоинформатики был разработан тест на матрицу восприимчивости эндометрия (ERA), который может быть применен в клинической практике (43). Дальнейшие испытания показали, что тест ERA является надежным и воспроизводимым методом определения точного времени WOI, который можно использовать с лучшими результатами по сравнению с гистологическим датированием восприимчивости эндометрия (44). У пациенток с РИФ восприимчивость эндометрия определялась с помощью теста ERA, а перенос эмбрионов, выполненный в соответствии с данными ERA, привел к 62,8% беременности.Авторы разработали клинический алгоритм, который позволит применить персонализированный перенос эмбрионов у пациентов с РИФ (45).

В другом исследовании была собрана база данных о рецептивности эндометрия по экспрессии генов человека (HGEx-ERdb), содержащая 19 285 генов, экспрессируемых эндометрием. Было показано, что 179 генов можно определить как гены, ассоциированные с рецептивностью (RAG), которые могут быть полезны для определения рецептивности эндометрия (46). Этот новый подход к исследованию экспрессии и секреции различных биологически активных факторов, способствующих имплантации эмбриона, открывает новые перспективы для исследователей, но им еще предстоит пройти долгий путь, прежде чем они смогут найти свое место в клинической практике.

Формирование децидуаса

Постовуляторный подъем прогестерона вызывает глубокие изменения в эпителиальных клетках, стромальных клетках, матриксе и кровеносных сосудах эндометрия (47). Процесс ремоделирования, запускаемый и контролируемый прогестероном, называется «децидуализацией» и состоит из изменений секреторного фенотипа стромальных клеток, ангиогенеза и притока маточных NK-клеток, которые являются доминирующими типами клеток. Формирование децидуальной оболочки все еще плохо изученный процесс при беременности млекопитающих. Во-первых, нет подходящих или легко доступных моделей для изучения этого процесса, называемого «загадочным преобразованием» (48). Децидуальная оболочка человека уникальна тем, что не требуется присутствие концептуса, чтобы инициировать децидуализацию стромальных «предцидуальных клеток» (49). Во-вторых,действие прогестерона в течение более длительного времени приводит к общей трансфромации стромальных клеток по всей поверхности матки в клетки, секретирующие специфические факторы, такие как пролактин, белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-1) (50), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (51)и др ., IGFBP-1 является преобладающим белком в децидуализированных клетках и считается биохимическим маркером децидуализации.

Простагландины секретируются децидуальными клетками и активно участвуют в сложном взаимодействии между прогестероном, пролактином, релаксином и другими цитокинами и факторами роста. Были опубликованы данные о том, что дефектный синтез простагландина клетками эндометрия на 21-24 дни цикла у пациентов с RIF был обнаружен как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Ряд компонентов системы синтеза простагландинов - циклооксигеназа-2 (COX-2), секреторная фосфолипаза группы A2: IIA, V и IB (sPLA2-IIA, sPLA2-V, sPLA2-IB), глипикан-1, PG-E-синтаза, рецепторы PG-E и рецептор 3 лизофосфатидной кислоты (LPA3) были оценены, и очень низкие уровни sPLA2-IIA и COX-2 были измерены у 85% пациентов с RIF.Эти ферменты имеют ключевое значение для синтеза простагландинов, и вполне допустимо, что уровни простагландинов эндометрия также низкие. Было высказано предположение, что дефектный синтез простагландинов может быть ключевым фактором в правильном развитии эндометриальной рецептивности (52). Эти данные позволяют сделать логический вывод о том, что добавление простагландинов до переноса эмбриона может иметь некоторые положительные эффекты для выбранной группы пациентов с рифом.

Клетки, похожие, но все же отличные от периферических NK-клеток, были идентифицированы в децидуальной оболочке человека и первоначально были обозначены как большие гранулированные лимфоциты. Эти клетки, называемые NK-клетками матки (uNK), характеризуются высокой экспрессией CD56 (CD56 brihgt), отсутствием экспрессии CD16, высокой секрецией цитокинов и довольно низкой цитотоксической активностью. Было показано, что количество uNK-клеток увеличивается на поздней секреторной фазе и на ранних сроках беременности (53). NK-клетки матки являются основной популяцией лейкоцитов децидуальной оболочки и составляют от 70% до 83,2% клеток CD45 + в средней и поздней лютеиновой фазе и в первом триместре беременности (54, 55). Были опубликованы противоречивые данные об изменениях подтипов маточных NK-клеток у бесплодных пациентов.В некоторых сообщениях описывается уменьшение CD56 bright CD16 dim и увеличение концентрации CD56 dim, CD16 светлых клеток при анализе биопсии эндометрия у пациентов с привычными абортами с помощью проточной цитометрии (56). С другой стороны, недавно было сообщено, что концентрация ярких NK-клеток CD56 в эндометриуме бесплодных женщин, проанализированная с помощью проточной цитометрии, аналогична концентрации нормальных фертильных женщин. Более того, у молодых пациентов с РИФ средний процент ярких CD16 - и CD56 + CD16 - клеток CD56 в поздней секреторной не отличался от среднего процента в нормальном эндометрии здоровых женщин (57).Иммуноцитохимические методы были использованы для оценки количества маточных NK-клеток в периимплантационном эндометрии у пациентов с RIF, и было обнаружено увеличение плотности клеток CD56 + по сравнению с контрольными здоровыми женщинами (14% против 5%). Однако плотность CD16 + и CD69 + в эндометрии пациентов с RIF не сильно отличалась от таковой у пациентов контрольной группы, что свидетельствует об отсутствии активации этого подтипа клеток (58).

Лечебные подходы для улучшения функций эндометрия

Предлагаемое лечение должно быть научно обоснованным и направлено на улучшение восприимчивости эндометрия. Несколько терапевтических подходов были описаны как варианты улучшения функций эндометрия как важного фактора беременности, и они включают иммуномодуляторы, местное повреждение эндометрия, аутологичные стволовые клетки, полученные из жировой ткани, препараты против окситоцина и т. Д.. Иммунологические факторы были вовлечены в патогенез RIF в течение длительного времени, и для лечения этих пациентов применялись различные иммуномодулирующие агенты и подходы. Для этих целей иммуномодуляция ВВИГ (внутривенный иммуноглобулин IgG) широко используется с довольно противоречивыми результатами. Первоначально сообщалось о положительных эффектах применения ВВИГ у пациенток с РИФ в отношении частоты наступления беременности (59–62). Систематический обзор статей через PubMed сделал общий вывод о том, что иммунотерапия ВВИГ или интралипидами при применении у пациентов с аномальными иммунологическими факторами риска может увеличивать частоту живорождений (63). Однако,Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование подтвердило утверждение о том, что применение ВВИГ у пациентов с рецидивирующими выкидышами не показало значительных положительных эффектов (64). Аналогичным образом, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 51 пары с РИФ не было зарегистрировано положительных эффектов на коэффициент живорождения (65). Обширные дискуссии об эффективности применения иммуномодулирующих агентов не привели к однозначному выводу, поэтому использование иммуномодулирующего подхода остается на усмотрение каждой клинической ситуации.Обширные дискуссии об эффективности применения иммуномодулирующих агентов не привели к однозначному выводу, поэтому использование иммуномодулирующего подхода остается на усмотрение каждой клинической ситуации.Обширные дискуссии об эффективности применения иммуномодулирующих агентов не привели к однозначному выводу, поэтому использование иммуномодулирующего подхода остается на усмотрение каждой клинической ситуации.

Положительное влияние местного повреждения эндометрия (LEI) на частоту беременностей и живорождений было опубликовано Barash et al. (66). Пациенты с бесплодием с хорошим ответом на контролируемую гиперстимуляцию яичников (COH), но с одной или двумя безуспешными попытками ЭКО / ЭТ, получали лечение биопсией эндометрия с использованием биопсийного катетера (пайпеллы) во время менструального цикла перед следующим ЭКО не менее 4 раз. -ET цикл. Представленные результаты показали, что после 4 повреждений эндометрия частота наступления беременности достигла 66,7% против 30,3% в контрольной группе, а частота живорождений составила 48,9% на ЭТ по сравнению с 22,5% в контрольной группе (66). Эти первоначальные результаты были подтверждены в ряде исследований, опубликованных позже, которые демонстрируют положительный эффект LEI (67–69). Общее понимание заключается в том, что LEI может вызывать повышенную регуляцию воспалительных цитокинов,хемокины и факторы роста. Подробные исследования показали, что следующие за LEI моноциты привлекаются к участкам повреждения, которые могут дифференцироваться в моноцитарные дендритные клетки / макрофаги, которые секретируют ряд цитокинов, хемокинов и факторов роста. У пациентов, получавших лечение с помощью LEI, обнаружена повышенная экспрессия регулируемого роста онкогена-a (GRO-a), IL-15 и макрофагального воспалительного белка 1B (MIP-1B), фактора некроза опухоли-α (TNF-α), остеопонтина. , интегрины αvβ3 и большинство этих биологически активных факторов участвуют во взаимодействиях между эмбрионом и материнским эндометрием (70).У пациентов, получавших лечение с помощью LEI, обнаруживается повышенная экспрессия регулируемого роста онкогена-a (GRO-a), IL-15 и макрофагального воспалительного белка 1B (MIP-1B), фактора некроза опухоли-α (TNF-α), остеопонтина. , интегрины αvβ3 и большинство этих биологически активных факторов участвуют во взаимодействиях между эмбрионом и материнским эндометрием (70).У пациентов, получавших лечение с помощью LEI, обнаруживается повышенная экспрессия регулируемого роста онкогена-a (GRO-a), IL-15 и макрофагального воспалительного белка 1B (MIP-1B), фактора некроза опухоли-α (TNF-α), остеопонтина. , интегрины αvβ3 и большинство этих биологически активных факторов участвуют во взаимодействиях между эмбрионом и материнским эндометрием (70).

Что касается клинических аспектов лечения LEI, до сих пор неясно, когда и сколько манипуляций следует провести, чтобы добиться наилучшего эффекта от этих методов лечения. Изначально наносили до 4 манипуляций («царапин») (66). Позже некоторые исследовательские группы предпочли выполнить биопсию эндометрия дважды, при этом первая была во время пролиферативной фазы (7-10 день), а вторая - во время секреторной фазы (24-25 день) менструального цикла перед COH. (71). Другие сообщили, что однократная эндометриальная биопсия, выполненная во время гистероскопии на 4-7 дни цикла перед циклом переноса эмбриона, приводит к значительному увеличению клинической беременности и показателей живорождений (72).

Недавний систематический обзор опубликованной литературы и метаанализ включенных статей предоставил убедительные доказательства того, что повреждение эндометрия, нанесенное в цикле перед стимуляцией яичников и ЭКО / ЭТ, увеличивало частоту наступления беременности у пациенток с РИФ. Эффекты LEI связаны с индукцией новых каскадов воспаления с участием различных цитокинов и факторов роста, и все это улучшает процесс децидуализации (73). Еще одним преимуществом LEI может быть комбинация этой процедуры с системой совместного культивирования эмбрионов с аутологичными эпителиальными клетками эндометрия (EEC) в качестве терапевтического подхода с доказанной эффективностью (74). Совершенно очевидно, что LEI является полезной процедурой для пациентов с RIF, но необходимы дальнейшие хорошо спланированные исследования, в которых строго определенная процедура применяется к отобранным группам пациентов,вербовка большего количества женщин.

Вывод

Наиболее значительные изменения эндометрия происходят в процессе имплантации. В этом обзоре основное внимание уделяется нарушению регуляции клеток эндометрия как на клеточном, так и на молекулярном уровнях как основной причине отсутствия имплантации, когда эмбрион хорошего качества переносится в матку без какой-либо патологии при наличии оптимального гормонального фона, т. Е.. идиопатический РИФ. Настройка протоколов стимуляции и индивидуальных подходов - вот некоторые из шагов, которые можно предложить RIF-пациентам. По нашему мнению, концепция решающей роли эндометрия для имплантации эмбриона и для повторных неудач имплантации заслуживает подробного обсуждения. Пациенты с RIF должны быть включены в хорошо спланированные исследования, чтобы расширить наше понимание. Повторная неудачная имплантация является проблемой для каждой клиники ЭКО, потому что неудачные попытки ЭКО / ЭТ ложатся значительным психологическим, эмоциональным и финансовым бременем на бесплодные пары и расстраивают врачей, пытающихся им помочь.

Примечания

Для цитирования:Тимева Т., Штерев А., Кюркчиев С. Рецидивирующая неудача имплантации: роль эндометрия. J Reprod Infertil. 2014; 15 (4): 173-183.