Хроническая болезнь почек, сердечная недостаточность и угнетение неприлизина

Контент

Ричард Хейнс, Дорин Чжу, Парминдер К. Джадж, Уильям Дж. Херрингтон, Филип А. Калра, Колин Бейджент, Хроническая болезнь почек, сердечная недостаточность и ингибирование неприлизина, Трансплантация нефрологического диализа , Том 35, Выпуск 4, апрель 2020 г., страницы 558–564, https : //doi.org/10.1093/ndt/gfz058

Абстрактный

Пациенты с хроническим заболеванием почек имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, и это часто клинически проявляется как сердечная недостаточность. И наоборот, у пациентов с сердечной недостаточностью часто наблюдается снижение функции почек. В настоящее время выясняются связи между почками и сердечно-сосудистой системой, при этом артериальное давление является ключевым фактором риска. Пациенты с сердечной недостаточностью выиграли от многих испытаний, которые теперь установили убедительные доказательства, на основе которых можно основывать тактику. Однако пациенты с запущенным заболеванием почек часто исключались из этих исследований. Тем не менее, существует мало свидетельств того, что польза от такого лечения зависит от наличия или отсутствия заболевания почек, но необходимы более прямые доказательства среди пациентов с запущенным заболеванием почек.Ингибирование неприлизина - это новейший метод лечения, который, как было показано, улучшает результаты у пациентов с сердечной недостаточностью. В исследовании UK HARP-III оценивалось, улучшает ли ингибирование неприлизином функцию почек в краткосрочной и среднесрочной перспективе, и его влияние на сердечно-сосудистые биомаркеры. Хотя никакого эффекта (по сравнению с контролем ирбесартана) на функцию почек не было обнаружено, отнесение к ингибированию неприлизина (сакубитрил / валсартан) действительно снижало сердечные биомаркеры в большей степени, чем ирбесартан, что позволяет предположить, что это лечение может улучшить сердечно-сосудистые исходы в этой популяции. Для проверки этой гипотезы необходимы исследования с более крупными клиническими исходами.Хотя никакого эффекта (по сравнению с контролем ирбесартана) на функцию почек не было обнаружено, отнесение к ингибированию неприлизина (сакубитрил / валсартан) действительно снижало сердечные биомаркеры в большей степени, чем ирбесартан, что позволяет предположить, что это лечение может улучшить сердечно-сосудистые исходы в этой популяции. Для проверки этой гипотезы необходимы исследования с более крупными клиническими исходами.Хотя никакого эффекта (по сравнению с контролем ирбесартана) на функцию почек не было обнаружено, отнесение к ингибированию неприлизина (сакубитрил / валсартан) действительно снижало сердечные биомаркеры в большей степени, чем ирбесартан, что позволяет предположить, что это лечение может улучшить сердечно-сосудистые исходы в этой популяции. Для проверки этой гипотезы необходимы исследования с более крупными клиническими исходами.

ХБП И СТРУКТУРНАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА ТЯЖНО СВЯЗАНЫ

Хроническая болезнь почек (ХБП) и сердечная недостаточность (СН) часто сосуществуют, и обе связаны с высокой заболеваемостью и смертностью [1, 2]. Многочисленные исследования показали, что существует обратная связь между функцией почек и сердечно-сосудистым риском [3, 4]. Структурное заболевание сердца, которое может проявляться клинически как сердечная недостаточность, является ведущей причиной сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХБП, и его распространенность увеличивается с ухудшением функции почек [2, 5]. Поперечное эхокардиографическое обсервационное исследование показало увеличение распространенности гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) при снижении расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) (с 32% среди пациентов с рСКФ ≥60 мл / мин / 1,73 м 2 до 75% среди пациентов с рСКФ

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СН ПРИ ХБП

Патофизиологические отношения между сердцем и почками включают множество различных путей. ХБП может нарушать гомеостаз способами, которые могут непосредственно повредить сердечно-сосудистую систему [например, «прямые» факторы риска, такие как высокое кровяное давление (АД) или кальцификация сосудов], либо почки и кровообращение могут быть подвержены «косвенным» факторам риска ( например, сахарный диабет и курение). Кроме того, СН может ухудшить ХБП за счет снижения перфузии почек, вызывая застой в почечных венах и активацию симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС, которая, в свою очередь, может вызывать воспаление и окислительный стресс). Лечение сердечной недостаточности при ХБП можно разделить на два основных типа:(i) лечения, которые воздействуют на патофизиологические связи между ХБП и сердечной недостаточностью, чтобы предотвратить сердечную недостаточность, и (ii) методы лечения, которые, как известно, улучшают прогноз установленной сердечной недостаточности у людей без ХБП.

ЛЕЧЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ВЧ ПРИ ХБП

ХБП обычно ассоциируется с высоким АД из-за задержки соли и воды, активации симпатической нервной и других нейрогормональных систем и накопления эндогенных вазопрессоров [14]. Исследования живых доноров почек показывают, что снижение СКФ на 10 мл / мин в результате донорской нефрэктомии приводит к увеличению систолического АД на 5 мм рт. АД положительно связано с риском смерти от сердечной недостаточности [16], и рандомизированные исследования показали, что эта связь является причинной [17]. Мета-анализ всех основных исследований по снижению АД показал, что снижение систолического АД на 10 мм рт. Ст. Снижает риск СН на 28% [95% доверительный интервал (ДИ) 22–33] [18]. Большинство классов антигипертензивного лечения имеют аналогичные эффекты,за исключением блокаторов кальциевых каналов (которые могут иметь меньшую пользу) и диуретиков (которые могут иметь большую пользу) [18]. Анализ подгрупп в рамках этого метаанализа (который включал 13 испытаний с участием почти 38 000 участников, 6000 из которых имели ХБП) показал, что влияние снижения АД на сердечную недостаточность было больше среди пациентов без ХБП [относительный риск (ОР) 0,48 (95%) ДИ 0,38–0,62)], чем среди пациентов с ХБП [ОР 0,95 (95% ДИ 0,70–1,04); P для взаимодействия

Анемия является общепризнанным осложнением ХБП и была предложена как прямая причина СН у пациентов с ХБП после наблюдательных и нерандомизированных интервенционных исследований, предполагающих, что анемия связана с ГЛЖ, а коррекция анемии полностью меняет ГЛЖ [19, 20 ]. Однако рандомизированные исследования показали, что полная или частичная коррекция анемии с помощью средств, стимулирующих эритропоэз (ЭСС), не снижает массу левого желудочка, риск сердечной недостаточности и может даже увеличивать риск других сердечно-сосудистых исходов, таких как инсульт [21].

Снижение концентрации паратироидного гормона с помощью кальцимиметической терапии может снизить риск неатеросклеротических сердечно-сосудистых событий (таких как сердечная недостаточность) у пациентов, находящихся на гемодиализе [22, 23]. Такое лечение также снижает фактор роста фибробластов 23 (FGF23; см. Ниже). К сожалению, рандомизированные данные о других вмешательствах, направленных на специфические для ХБП механизмы СН, гораздо менее надежны. Например, хотя есть доказательства того, что гиперфосфатемия (i) может привести к тому, что гладкомышечные клетки сосудов принимают остеобластический фенотип и вызывают кальцификацию сосудов (что, в свою очередь, увеличивает сердечную постнагрузку) [24], а (ii) связана с ГЛЖ [25], не было проведено достаточно крупных исследований по снижению фосфатов, чтобы выяснить, являются ли эти связи причинными.Хотя было обнаружено, что FGF23 индуцирует ГЛЖ после прямой внутрисердечной инъекции у мышей [26], совокупность данных наблюдений не позволяет предположить, что FGF23 является причиной сердечно-сосудистых заболеваний (и не существует испытаний снижения FGF23 при ХБП) [27].

ЛЕЧЕНИЕ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ПРОГНОЗА ПРИ ВЫЯВЛЕННОЙ ВЧ У ОБЩЕГО НАСЕЛЕНИЯ

Основными целями терапии HF у пациентов с ХБП (а также у пациентов без ХБП) являются уменьшение преднагрузки и постнагрузки и уменьшение ГЛЖ, лечение ишемии миокарда и подавление нейрогуморальной гиперактивности, особенно симпатической нервной системы и РАС [28]. Однако оптимальное лечение СН у пациентов с ХБП остается неясным, поскольку прямых доказательств в поддержку каких-либо рекомендаций мало. Большинство ключевых рандомизированных исследований, которые определяют лечение при сердечной недостаточности, определяют ХБП как исходную рСКФ

Многие фармакологические и аппаратные методы лечения рекомендуются для лечения СН с пониженной фракцией выброса (HFrEF) [29]. Основой такого лечения являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и β-адреноблокаторы. Крупнейшим испытанием ИАПФ при HFrEF было исследование лечения дисфункции левого желудочка (SOLVD), в котором сравнивали эналаприл в дозе 10 мг два раза в день с плацебо среди 2569 пациентов с HFrEF и демонстрировали снижение смертности на 16% (95% ДИ 5–26) ( первичный исход) [30]. Этот эффект был сходным у пациентов с ХБП и без него [31]. Аналогичным образом, в четырех крупных испытаниях β-блокаторов при HFrEF не было убедительных доказательств того, что преимущества терапии β-блокаторами были изменены исходной функцией почек. Результаты этих испытаний (и их опубликованные эффекты в зависимости от исходной функции почек) суммированы в Таблице 1.

Влияние сакубитрила / валсартана на вазоактивные пептиды.

Влияние сакубитрила / валсартана на вазоактивные пептиды.

Влияние функции почек на эффективность общепринятых методов лечения хронической HFrEF

Пробная версия (исх.). Вмешательство (размер выборки). Основные критерии приемлемости. Срок наблюдения (лет). Первичный исход. Общий эффект лечения (95% ДИ). Подгруппы ХБП (рСКФ, мл / мин / 1,73 м 2). Эффект лечения при ХБП. P для лечения × взаимодействие с ХБП.
ACEi
СОЛВД-ЛЕЧЕНИЕ [31] Эналаприл по сравнению с плацебо ( n = 2569) ФВЛЖ ≤35%; NYHA I – IV; креатинин 3.5 Смертность от всех причин 0,84 (0,74–0,95) ≥60 ( n = 1466) 0,82 (0,69–0,98) 0,62
n = 1036) 0,88 (0,73–1,06)
β-адреноблокатор
CIBIS-II [32] Бисопролол в сравнении с плацебо ( n = 2647) ФВЛЖ ≤35%; NYHA III – IV; креатинин 1.3 Смертность от всех причин 0,66 (0,54–0,81) n = 450) 0,71 (0,48–1,05) 0,81
≥45 n = 669) 0,69 (0,46–1,04)
≥60 n = 640) 0,53 (0,34–0,82)
>75 ( n = 863) 0,64 (0,42–0,99)
MERIT-HF [33, 34] Метопролол в сравнении с плацебо ( n = 3991) ФВЛЖ ≤40%; NYHA II – IV; «серьезное» заболевание почек 1 Смертность от всех причин 0,66 (0,53–0,81) n = 493) 0,41 (0,25–0,68) 0,095
≥45 – ≤60 ( n = 976) 0,68 (0,45–1,02)
>60 ( n = 2496) 0,71 (0,54–0,95)
СТАРШИЕ [35, 36] Небиволол в сравнении с плацебо ( n = 2128) ФВЛЖ 1,75 Смертность от всех причин или госпитализация сердечно-сосудистых заболеваний 0,86 (0,74–0,99) n = 704) 0,84 (0,67–1,07) 0,442
55,5–72,8 ( n = 704) 0,79 (0,60–1,04)
>72,8 ( n = 704) 0,86 (0,65–1,14)
Антагонист минералокортикоидных рецепторов
РАЛС [37, 38] Спиронолактон по сравнению с плацебо ( n = 1663) ФВЛЖ 2 Смертность от всех причин 0,70 (0,60–0,82) n = 792) 0,68 (0,56–0,84) N / A
≥60 ( n = 866) 0,71 (0,57–0,90)
EMPHASIS-HF [39] Эплеренон в сравнении с плацебо ( n = 2737) ФВЛЖ ≤35%; NYHA II; рСКФ ≥30 мл / мин / 1,73 м 2 1,75 Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация по поводу сердечной недостаточности 0,63 (0,54–0,74) n = 912) N / A 0,50
≥60 ( n = 1821) N / A
Ингибитор неприлизина рецепторов ангиотензина
ПАРАДИГМА-ВЧ [40] Сакубитрил / валсартан по сравнению с эналаприлом ( n = 8442) ФВЛЖ ≤40%; NYHA II – IV; рСКФ ≥30 мл / мин / 1,73 м 2 2,25 Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация по поводу сердечной недостаточности 0,80 (0,73–0,87) n = 3061) N / A 0,91
≥60 ( n = 5338) N / A
МКБ
МАДИТ II [41] Профилактический ИКД по сравнению с традиционной медикаментозной терапией ( n = 1232) ФВЛЖ ≤30%; NYHA III; рСКФ ≥15 мл / мин / 1,73 м 2 2,67 Смертность от всех причин 0,69 (0,51–0,93) n = 80) 1,09 (0,49–2,43) 0,29
35–59 ( n = 387) 0,74 (0,48–1,15)
≥60 ( n = 756) 0,66 (0,43–1,02)
ЭЛТ
CARE-HF [42] СРТ по сравнению с традиционной медикаментозной терапией ( n = 813) ФВЛЖ ≤35%; NYHA III – IV; 1.5 Смерть по любой причине или незапланированная госпитализация из-за серьезного сердечно-сосудистого события 0,63 (0,51–0,77) n = 369) 0,67 (0,50–0,89) N / A
≥60 ( n = 370) 0,57 (0,40–0,80)
Пробная версия (исх.). Вмешательство (размер выборки). Основные критерии приемлемости. Срок наблюдения (лет). Первичный исход. Общий эффект лечения (95% ДИ). Подгруппы ХБП (рСКФ, мл / мин / 1,73 м 2). Эффект лечения при ХБП. P для лечения × взаимодействие с ХБП.
ACEi
СОЛВД-ЛЕЧЕНИЕ [31] Эналаприл по сравнению с плацебо ( n = 2569) ФВЛЖ ≤35%; NYHA I – IV; креатинин 3.5 Смертность от всех причин 0,84 (0,74–0,95) ≥60 ( n = 1466) 0,82 (0,69–0,98) 0,62
n = 1036) 0,88 (0,73–1,06)
β-адреноблокатор
CIBIS-II [32] Бисопролол в сравнении с плацебо ( n = 2647) ФВЛЖ ≤35%; NYHA III – IV; креатинин 1.3 Смертность от всех причин 0,66 (0,54–0,81) n = 450) 0,71 (0,48–1,05) 0,81
≥45 n = 669) 0,69 (0,46–1,04)
≥60 n = 640) 0,53 (0,34–0,82)
>75 ( n = 863) 0,64 (0,42–0,99)
MERIT-HF [33, 34] Метопролол в сравнении с плацебо ( n = 3991) ФВЛЖ ≤40%; NYHA II – IV; «серьезное» заболевание почек 1 Смертность от всех причин 0,66 (0,53–0,81) n = 493) 0,41 (0,25–0,68) 0,095
≥45 – ≤60 ( n = 976) 0,68 (0,45–1,02)
>60 ( n = 2496) 0,71 (0,54–0,95)
СТАРШИЕ [35, 36] Небиволол в сравнении с плацебо ( n = 2128) ФВЛЖ 1,75 Смертность от всех причин или госпитализация сердечно-сосудистых заболеваний 0,86 (0,74–0,99) n = 704) 0,84 (0,67–1,07) 0,442
55,5–72,8 ( n = 704) 0,79 (0,60–1,04)
>72,8 ( n = 704) 0,86 (0,65–1,14)
Антагонист минералокортикоидных рецепторов
РАЛС [37, 38] Спиронолактон по сравнению с плацебо ( n = 1663) ФВЛЖ 2 Смертность от всех причин 0,70 (0,60–0,82) n = 792) 0,68 (0,56–0,84) N / A
≥60 ( n = 866) 0,71 (0,57–0,90)
EMPHASIS-HF [39] Эплеренон в сравнении с плацебо ( n = 2737) ФВЛЖ ≤35%; NYHA II; рСКФ ≥30 мл / мин / 1,73 м 2 1,75 Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация по поводу сердечной недостаточности 0,63 (0,54–0,74) n = 912) N / A 0,50
≥60 ( n = 1821) N / A
Ингибитор неприлизина рецепторов ангиотензина
ПАРАДИГМА-ВЧ [40] Сакубитрил / валсартан по сравнению с эналаприлом ( n = 8442) ФВЛЖ ≤40%; NYHA II – IV; рСКФ ≥30 мл / мин / 1,73 м 2 2,25 Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация по поводу сердечной недостаточности 0,80 (0,73–0,87) n = 3061) N / A 0,91
≥60 ( n = 5338) N / A
МКБ
МАДИТ II [41] Профилактический ИКД по сравнению с традиционной медикаментозной терапией ( n = 1232) ФВЛЖ ≤30%; NYHA III; рСКФ ≥15 мл / мин / 1,73 м 2 2,67 Смертность от всех причин 0,69 (0,51–0,93) n = 80) 1,09 (0,49–2,43) 0,29
35–59 ( n = 387) 0,74 (0,48–1,15)
≥60 ( n = 756) 0,66 (0,43–1,02)
ЭЛТ
CARE-HF [42] СРТ по сравнению с традиционной медикаментозной терапией ( n = 813) ФВЛЖ ≤35%; NYHA III – IV; 1.5 Смерть по любой причине или незапланированная госпитализация из-за серьезного сердечно-сосудистого события 0,63 (0,51–0,77) n = 369) 0,67 (0,50–0,89) N / A
≥60 ( n = 370) 0,57 (0,40–0,80)

Данные получены из крупных исследований, в которых доступен анализ подгрупп по функциям почек. NYHA, Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация; CV, сердечно-сосудистые; N / A, не доступен.

Влияние функции почек на эффективность общепринятых методов лечения хронической HFrEF

Пробная версия (исх.). Вмешательство (размер выборки). Основные критерии приемлемости. Срок наблюдения (лет). Первичный исход. Общий эффект лечения (95% ДИ). Подгруппы ХБП (рСКФ, мл / мин / 1,73 м 2). Эффект лечения при ХБП. P для лечения × взаимодействие с ХБП.
ACEi
СОЛВД-ЛЕЧЕНИЕ [31] Эналаприл по сравнению с плацебо ( n = 2569) ФВЛЖ ≤35%; NYHA I – IV; креатинин 3.5 Смертность от всех причин 0,84 (0,74–0,95) ≥60 ( n = 1466) 0,82 (0,69–0,98) 0,62
n = 1036) 0,88 (0,73–1,06)
β-адреноблокатор
CIBIS-II [32] Бисопролол в сравнении с плацебо ( n = 2647) ФВЛЖ ≤35%; NYHA III – IV; креатинин 1.3 Смертность от всех причин 0,66 (0,54–0,81) n = 450) 0,71 (0,48–1,05) 0,81
≥45 n = 669) 0,69 (0,46–1,04)
≥60 n = 640) 0,53 (0,34–0,82)
>75 ( n = 863) 0,64 (0,42–0,99)
MERIT-HF [33, 34] Метопролол в сравнении с плацебо ( n = 3991) ФВЛЖ ≤40%; NYHA II – IV; «серьезное» заболевание почек 1 Смертность от всех причин 0,66 (0,53–0,81) n = 493) 0,41 (0,25–0,68) 0,095
≥45 – ≤60 ( n = 976) 0,68 (0,45–1,02)
>60 ( n = 2496) 0,71 (0,54–0,95)
СТАРШИЕ [35, 36] Небиволол в сравнении с плацебо ( n = 2128) ФВЛЖ 1,75 Смертность от всех причин или госпитализация сердечно-сосудистых заболеваний 0,86 (0,74–0,99) n = 704) 0,84 (0,67–1,07) 0,442
55,5–72,8 ( n = 704) 0,79 (0,60–1,04)
>72,8 ( n = 704) 0,86 (0,65–1,14)
Антагонист минералокортикоидных рецепторов
РАЛС [37, 38] Спиронолактон по сравнению с плацебо ( n = 1663) ФВЛЖ 2 Смертность от всех причин 0,70 (0,60–0,82) n = 792) 0,68 (0,56–0,84) N / A
≥60 ( n = 866) 0,71 (0,57–0,90)
EMPHASIS-HF [39] Эплеренон в сравнении с плацебо ( n = 2737) ФВЛЖ ≤35%; NYHA II; рСКФ ≥30 мл / мин / 1,73 м 2 1,75 Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация по поводу сердечной недостаточности 0,63 (0,54–0,74) n = 912) N / A 0,50
≥60 ( n = 1821) N / A
Ингибитор неприлизина рецепторов ангиотензина
ПАРАДИГМА-ВЧ [40] Сакубитрил / валсартан по сравнению с эналаприлом ( n = 8442) ФВЛЖ ≤40%; NYHA II – IV; рСКФ ≥30 мл / мин / 1,73 м 2 2,25 Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация по поводу сердечной недостаточности 0,80 (0,73–0,87) n = 3061) N / A 0,91
≥60 ( n = 5338) N / A
МКБ
МАДИТ II [41] Профилактический ИКД по сравнению с традиционной медикаментозной терапией ( n = 1232) ФВЛЖ ≤30%; NYHA III; рСКФ ≥15 мл / мин / 1,73 м 2 2,67 Смертность от всех причин 0,69 (0,51–0,93) n = 80) 1,09 (0,49–2,43) 0,29
35–59 ( n = 387) 0,74 (0,48–1,15)
≥60 ( n = 756) 0,66 (0,43–1,02)
ЭЛТ
CARE-HF [42] СРТ по сравнению с традиционной медикаментозной терапией ( n = 813) ФВЛЖ ≤35%; NYHA III – IV; 1.5 Смерть по любой причине или незапланированная госпитализация из-за серьезного сердечно-сосудистого события 0,63 (0,51–0,77) n = 369) 0,67 (0,50–0,89) N / A
≥60 ( n = 370) 0,57 (0,40–0,80)
Пробная версия (исх.). Вмешательство (размер выборки). Основные критерии приемлемости. Срок наблюдения (лет). Первичный исход. Общий эффект лечения (95% ДИ). Подгруппы ХБП (рСКФ, мл / мин / 1,73 м 2). Эффект лечения при ХБП. P для лечения × взаимодействие с ХБП.
ACEi
СОЛВД-ЛЕЧЕНИЕ [31] Эналаприл по сравнению с плацебо ( n = 2569) ФВЛЖ ≤35%; NYHA I – IV; креатинин 3.5 Смертность от всех причин 0,84 (0,74–0,95) ≥60 ( n = 1466) 0,82 (0,69–0,98) 0,62
n = 1036) 0,88 (0,73–1,06)
β-адреноблокатор
CIBIS-II [32] Бисопролол в сравнении с плацебо ( n = 2647) ФВЛЖ ≤35%; NYHA III – IV; креатинин 1.3 Смертность от всех причин 0,66 (0,54–0,81) n = 450) 0,71 (0,48–1,05) 0,81
≥45 n = 669) 0,69 (0,46–1,04)
≥60 n = 640) 0,53 (0,34–0,82)
>75 ( n = 863) 0,64 (0,42–0,99)
MERIT-HF [33, 34] Метопролол в сравнении с плацебо ( n = 3991) ФВЛЖ ≤40%; NYHA II – IV; «серьезное» заболевание почек 1 Смертность от всех причин 0,66 (0,53–0,81) n = 493) 0,41 (0,25–0,68) 0,095
≥45 – ≤60 ( n = 976) 0,68 (0,45–1,02)
>60 ( n = 2496) 0,71 (0,54–0,95)
СТАРШИЕ [35, 36] Небиволол в сравнении с плацебо ( n = 2128) ФВЛЖ 1,75 Смертность от всех причин или госпитализация сердечно-сосудистых заболеваний 0,86 (0,74–0,99) n = 704) 0,84 (0,67–1,07) 0,442
55,5–72,8 ( n = 704) 0,79 (0,60–1,04)
>72,8 ( n = 704) 0,86 (0,65–1,14)
Антагонист минералокортикоидных рецепторов
РАЛС [37, 38] Спиронолактон по сравнению с плацебо ( n = 1663) ФВЛЖ 2 Смертность от всех причин 0,70 (0,60–0,82) n = 792) 0,68 (0,56–0,84) N / A
≥60 ( n = 866) 0,71 (0,57–0,90)
EMPHASIS-HF [39] Эплеренон в сравнении с плацебо ( n = 2737) ФВЛЖ ≤35%; NYHA II; рСКФ ≥30 мл / мин / 1,73 м 2 1,75 Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация по поводу сердечной недостаточности 0,63 (0,54–0,74) n = 912) N / A 0,50
≥60 ( n = 1821) N / A
Ингибитор неприлизина рецепторов ангиотензина
ПАРАДИГМА-ВЧ [40] Сакубитрил / валсартан по сравнению с эналаприлом ( n = 8442) ФВЛЖ ≤40%; NYHA II – IV; рСКФ ≥30 мл / мин / 1,73 м 2 2,25 Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация по поводу сердечной недостаточности 0,80 (0,73–0,87) n = 3061) N / A 0,91
≥60 ( n = 5338) N / A
МКБ
МАДИТ II [41] Профилактический ИКД по сравнению с традиционной медикаментозной терапией ( n = 1232) ФВЛЖ ≤30%; NYHA III; рСКФ ≥15 мл / мин / 1,73 м 2 2,67 Смертность от всех причин 0,69 (0,51–0,93) n = 80) 1,09 (0,49–2,43) 0,29
35–59 ( n = 387) 0,74 (0,48–1,15)
≥60 ( n = 756) 0,66 (0,43–1,02)
ЭЛТ
CARE-HF [42] СРТ по сравнению с традиционной медикаментозной терапией ( n = 813) ФВЛЖ ≤35%; NYHA III – IV; 1.5 Смерть по любой причине или незапланированная госпитализация из-за серьезного сердечно-сосудистого события 0,63 (0,51–0,77) n = 369) 0,67 (0,50–0,89) N / A
≥60 ( n = 370) 0,57 (0,40–0,80)

Данные получены из крупных исследований, в которых доступен анализ подгрупп по функциям почек. NYHA, Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация; CV, сердечно-сосудистые; N / A, не доступен.

Для пациентов с HFrEF [с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ)

Однако, как отмечалось выше, у небольшого числа пациентов с ХБП есть HFrEF, тогда как структурные субстраты диастолической дисфункции распространены среди пациентов с ХБП. В отличие от HFrEF, ни одно лечение еще не продемонстрировало убедительных преимуществ (с точки зрения заболеваемости и смертности) у пациентов с HF с умеренно сниженной EF (HFmrEF: LVEF ≥40– постфактум Анализ показал, что пациенты, набранные из определенных географических регионов, имели значительно худшую приверженность к лечению (при биохимическом измерении), что могло сделать общий результат «ложноотрицательным» [48].

НЕПРИЛИЗИН ИНГИБИРОВАНИЕ

Neprilysin [also known as neutral endopeptidase (NEP)] degrades natriuretic and other vasoactive peptides (including bradykinin, substance P, endothelin and angiotensin II) and therefore neprilysin inhibition (NEPi) enhances the activity of the natriuretic peptide system leading to natriuresis, diuresis, BP reduction and inhibition of RAS and the sympathetic nervous system [ 49]. Isolated NEPi causes reflex activation of the RAS, so development of NEPi has always been combined with ACEi or ARB. The potential of NEPi in HFrEF was suggested in the Omapatrilat versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events trial, which compared omapatrilat (a combined ACEi and NEPi) to enalapril in 5770 patients with HF and found a non-significant 6% (95% CI −3–14) reduction in the primary outcome of all-cause mortality or hospitalization for HF [ 50]. However, development of omapatrilat was stopped when the Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril trial (in 25 302 patients with hypertension) found an excess risk of angioedema compared with enalapril (2.17 versus 0.68%; P < 0.005) [ 51]. This was thought to be due to excessive bradykinin concentrations (as both ACE and NEP degrade bradykinin) and led to the development of a new class of drug called an angiotensin receptor neprilysin inhibitor (ARNI), which combines NEPi with an ARB.

Sacubitril/valsartan is a first-in-class ARNI that is rapidly metabolized after ingestion to the NEPi pro-drug sacubitril and the ARB valsartan. Sacubitril/valsartan reduces BP more than equivalent doses of valsartan alone [ 52]. The Prospective Comparison of ARNI with ACEi to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) trial randomized 8442 participants with HFrEF to treatment with sacubitril/valsartan or enalapril and was terminated earlier than planned based on the recommendation by the Data Monitoring Committee after interim efficacy analysis showed overwhelming evidence of benefit at a median follow-up duration of 27 months. Compared with those assigned to enalapril, participants assigned to sacubitril/valsartan in PARADIGM-HF experienced a 20% (95% CI 13–27) reduction in the primary composite endpoint of cardiovascular death or HF hospitalization. This effect was again similar among participants with and without CKD. Sacubitril/valsartan is now recommended in the European Society of Cardiology guidelines as a replacement for ACEi (or ARB) in patients who have symptomatic HF with a reduced LVEF ≤35% and who remain symptomatic despite maximum-tolerated evidence-based treatment [ 29, 40].

Sacubitril/valsartan has also been tested among patients with HFpEF. The PARAMOUNT trial compared sacubitril/valsartan with valsartan in 301 patients with change in NT-proBNP as the primary outcome [ 53]. At 12 weeks, among participants assigned sacubitril/valsartan, NT-proBNP was 23% (95% CI 8–36) lower compared with participants assigned valsartan. The PARAGON-HF trial has recruited 4822 participants with HFpEF to compare sacubitril/valsartan with valsartan and is scheduled to be completed in mid-2019 [ 54]. The primary outcome is the composite of cardiovascular death and total (first and recurrent) hospitalizations for HF.

In addition to its known benefits in HFrEF (and potential for benefit in HFpEF), NEPi might also have beneficial effects on the kidney. Experiments using 5/6 nephrectomy models suggested that NEPi reduces proteinuria and histological markers of kidney damage more than ACE inhibition alone [ 55, 56]. In addition, sacubitril/valsartan appeared to slow the deterioration of kidney function in the PARADIGM-HF [ 57] and PARAMOUNT trials [ 58]. However, it also modestly increased albuminuria in both trials (although baseline levels were very low in these HF populations) [ 59].

The UK Heart and Renal Protection (HARP)-III trial was designed to investigate the short- to medium-term effects of sacubitril/valsartan 97/103 mg twice daily versus irbesartan 300 mg once daily on kidney function among patients with established CKD [ 60]. Patients were eligible for the UK HARP-III trial if either their eGFR was ≥20–20 mg/mmol. Other pre-specified outcomes included albuminuria, BP and cardiac biomarkers. A total of 414 participants were randomized and the average eGFR was 35 mL/min/1.73 m 2 and median urine albumin:creatinine ratio was 54 mg/mmol. Only 4 and 13% reported HF and coronary heart disease, respectively, at baseline.

The primary outcome of measured GFR at 12 months did not differ between the two groups: the difference in means was −0.1 (standard error 0.7) mL/min/1.73 m 2 [ 61]. Albuminuria was not significantly reduced [9% (95% CI −1–18) among those assigned sacubitril/valsartan] despite an additional 5.4/2.1 (both P < 0.001) mmHg reduction in BP. Despite the apparent lack of an effect on short to medium-term kidney function, allocation to sacubitril/valsartan did reduce both NT-proBNP and troponin I compared with allocation to irbesartan. Study average concentations of NT-proBNP and troponin I were 18% (95% CI 11–25) and 16% (95% CI 8–23) lower, respectively.

Although the effects on kidney function are not encouraging, they do not exclude a benefit on long-term progression of CKD (although any effect would not be large). However, the effects on BP and cardiac biomarkers support the hypothesis that sacubitril/valsartan might reduce the risk of cardiovascular events (and in particular those related to HF) among patients with CKD, irrespective of whether they have known cardiac disease. The neutral effects on tolerability and safety outcomes in the UK HARP-III trial would also support further investigation of this hypothesis.

CONCLUSION

The burden of HF among patients with CKD is considerable and contributes significantly to the excess of cardiovascular morbidity and mortality observed in this growing population. The anatomical substrates of HF develop early in the progression of CKD and strategies to prevent it have not been rigorously tested in the CKD population. Furthermore, trials among patients with known HF have usually excluded patients with moderate or advanced CKD, so the efficacy and—importantly—the safety of these treatments in the CKD population are uncertain. NEPi looks promising as a treatment that could reduce the risk of HF safely among patients with CKD, but clinical outcome trials are required. Newer treatments for HF, such as sodium glucose co-transporter-2 inhibitors, are being tested in large trials in both HF and CKD populations [ 62–64] and may be the first treatments that have proven efficacy for HF among patients with a wide-spectrum of kidney disease. Nevertheless, further trials of established and future interventions are required that allow doctors to confidently reduce excess risk of cardiovascular disease in CKD.